Após perderem a mãe para uma misteriosa força sobrenatural, Sam e Dean Winchester, ainda jovens, aprenderam com o pai a como caçar e destruir o mal que se esconde pelos cantos obscuros da América. Logo depois da morte demoníaca de seu pai, os irmãos descobriram que descendiam de uma longa linhagem de caçadores e assim decidiram continuar com a missão de seus antepassados. Sam e Dean Winchester têm sua atenção despertada pelos rumores de que um enorme cachorro negro estaria vagando pelas vizinhanças da cidade de Brennan, nos EUA, assim como pela descoberta de corpos recém-mortos e dissecados; quando conseguem capturar o monstro canino, dão-se conta de tratar-se de um "Franken-vira-lata", uma criatura formada por partes de diferentes cachorros. Em seguida, os irmãos estão na trilha que os leva a desde cientistas malucos e biotecnologia, até um alquimista de mais de 100 anos, mortos-vivos e a um antigo e malévolo poder.
