O reverendo Jesse Custer está em busca de Deus para forçá-lo a responder por suas falhas e omissões, e responsabilizá-lo por abandonar a humanidade. Mas tal missão chega a um hiato que aproveitaremos para conhecer mais sobre as histórias de alguns bizarros personagens que cruzaram o caminho do reverendo durante essa singular cruzada. O Santo dos Assassinos - a nêmese sobrenatural de Jesse Custer - tem sua origem contada, indo das gélidas planícies do Velho Oeste americano até as profundezas mais quentes do Inferno. Jody e T.C. - os dois capangas da sra. Marie L'Angelle, a cruel avó de Jesse -, vivem uma aventura do passado repleta de ação e pancadaria.
