Alice e William Buckle se casaram apaixonados. Mas, dois filhos e quase vinte anos depois, Alice está entediada. Por isso, quando recebe um convite por e-mail para participar de uma pesquisa on-line sobre casamentos, ela aceita num impulso. Respondendo às perguntas enviadas por um pesquisador anônimo e carismático, Alice tem a oportunidade de reexaminar a história do próprio relacionamento. Protegidos pelos pseudônimos Esposa 22 e Pesquisador 101, Alice e o condutor da pesquisa iniciam uma intensa troca de mensagens que acaba tomando um rumo cada vez mais íntimo. Numa trama que se desenvolve através de e-mails, postagens no Facebook e mensagens de texto, "Esposa 22" faz um retrato honesto e divertido de uma mulher divida entre seus desejos e responsabilidades e as aventuras permitidas pelo anonimato da comunicação digital.